Pharmakogenetik – Genetische Ursachen für Unterschiede im Medikamentenstoffwechsel

Die Medikamentenwirkung und –nebenwirkung bei korrekter Einnahme hängt von verschiedenen Faktoren ab. Wirkstoffe müssen in ausreichender Konzentration an den eigentlichen Wirkort gelangen und dort auf einen wechselwirkenden Partner treffen. Am Wirkort muss über einen genügend langen Zeitraum ein ausreichend hoher Spiegel des Wirkstoffs vorliegen. So genannte „prodrugs” werden zunächst in inaktiver Form eingenommen und müssen, bevor sie zum Wirkort gelangen, in die aktive Form metabolisiert werden.
Viele Arzneimittel werden in der Leber über die Cytochrom P450-Oxygenasen metabolisiert. Mutationen oder Veränderungen in den Genen dieser CYP-Enzyme können dazu führen, dass die Aktivität der Enzyme nachlässt oder ganz ausbleibt, die Metabolisierung von Arzneien also nur noch verlangsamt oder nicht mehr stattfindet („poor metabolizer”). Dadurch werden sowohl die Therapie als auch das Spektrum an Nebenwirkungen u.U. gravierend beeinflusst.
Die Folgen können unterschiedlich sein: Tamoxifen, zur Behandlung und Vorbeugung von Rezidiven nach Brustkrebs eingesetzt, wird über CYP2D6 in seiner normalen Form (Wildtyp: CYP2D6 *1/*1) zunächst in eine aktive Form umgewandelt. Die Variante 4 (CYP2D6*4), scheint bei ihren Trägerinnen jedoch mit einer erhöhten Rückfallquote assoziiert zu sein. Trägerinnen der mutierten Variante CYP2D6*4 weisen eine eingeschränkte (CYP2D6 *1/*4 heterozygot) oder gar keine Enzymaktivität (CYP2D6 *4/*4 homozygot) auf, so dass Tamoxifen nicht ausreichend oder gar nicht in den aktiven Wirkstoff überführt werden kann. Die mit dem CYP2D6*4/*4 assoziierte höhere Rückfallquote hat die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA bereits 2006 veranlasst, eine Änderung des Beipackzettels von Tamoxifen zu empfehlen: die Untersuchung des CYP2D6 Gens bei Betroffenen wird nun ausdrücklich empfohlen, da die genetische Bestimmung eine Vorhersage über die Wirkungswahrscheinlichkeit der Arznei zulässt.
Bestimmte Mutationen im Gen für das CYP2C19 Enzym führen dazu, dass bspw. Omeprazol und andere Protonenpumpenhemmer, welche u.a. in der Therapie von Helicobacter pylori Infektionen eingesetzt werden, langsamer oder gar nicht mehr verstoffwechselt werden. Die Folge ist hier jedoch umgekehrt: eine längere Verweildauer von Omeprazol im Organismus ist gekoppelt mit einem höheren Therapieerfolg. Heterozygote Träger der Mutation haben einen signifikant höheren Therapieerfolg, homozygote Träger profitieren in nahezu 100% der Fälle von der Omeprazoltherapie. Es kann also bei Versagen der Therapie durchaus sinnvoll sein, den eigenen, individuellen Genotyp am CYP2C19 Genort bestimmen.
Während bei Menschen, die keine Mutationen aufweisen, also den „normalen” Wildtyp in homozygoter Ausprägung haben, von „extensive metabolizern” gesprochen wird (normaler Medikamentenstoffwechsel und damit normale Wirksamkeit) können in selten Fällen Gene verdoppelt werden, was dann den Stoffwechsel stark beschleunigt („ultra rapid metabolizer”); die Medikamente werden zu schnell, oft noch vor erreichen wirksamer Konzentrationen am Wirkort, abgebaut und können keine Wirksamkeit mehr entfalten:

Es sind deutlich mehr als die nachstehend aufgeführten CYP-Enzyme und –polymorphismen bekannt. Zusätzlich können andere Gene die Wirkung von Medikamenten beeinflussen. So kann bspw. trotz  Vorliegen des Wildtypallels für CYP2D6 Tamoxifen wirkungslos bleiben, weil der so genannte Östrogenrezeptor nicht gebildet wird. Umgekehrt wird die Aktivität der CYP-Enzyme u.U. durch andere Medikamente beeinflusst. So sind Medikamente bekannt, die als CYP-Inhibitoren dazu führen, dass trotz normalem Genotyp (*1/*1) ein CYP-Enzym keine Wirkung mehr zeigt.


Weiterführende Informationen:
Division of Clinical Pharmacology | Drug Interactions, Datenbank zu Cytochrom-P450 – Medikamenten - Wechselwirkungen (http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/)
SCHWAB M, MARX C, ZANGER UM, EICHELBAUM M (2002): Pharmakogenetik der Zytochrom- P-450-Enzyme – Bedeutung für Wirkungen und Nebenwirkungen von Medikamenten.
Deutsches Ärzteblatt 99:A497-504

Indikation Bemerkungen, ggf. Kostenart
5-Fluoro-Uracil- Unverträglichkeit Nachweis des DPD*2A (exon 14-skipping) bei V.a. 5-Fluorouracil-Unverträglichkeit bei Therapie von Tumorerkrankungen
CYP Polymorphismen** (Cytochrom-P450- Oxygenase*Allele) CYP2D6*4: Tamoxifen (WT/*4 und *4/*4 Trägerinnen haben unter Tamoxifen-Prophylaxe ein höheres Rückfallrisiko (Brustkrebs)) CYP2D6*5 (Deletion): Assoziation mit ankylosierender Spondylitis (Morbus BECHTEREW), im Zusammenhang mit HLA-B27! CYP2C19*2: Omeprazol (H. pylori Eradikationstherapie!), Antidepressiva, Barbiturate, Diazepam, andere. CYP2C9*2 und CYP2C9*3: Warfarin (Cumarinderivat), Macumar (geringerer Effekt); kardiologische Patienten). VKORC1 (Vitamin K Epoxidreduktase; Angriffspunkt der Cumarine): Warfarin, gleichzeitige Bestimmung mit CYP2C9 sinnvoll.